2. Guidelines (2.1 General, 2.2 Applicability of Reduced Designs, 2.3 Bracketing)
2.1 General:
ఫుల్ స్టడీ డిసైన్ అనేది అన్ని డిజైన్ ఫ్యాక్టర్ ల యొక్క ప్రతి కాంబినేషన్ కొరకు శాంపిల్ లు అన్ని టైమ్ పాయింట్లు వద్ద టెస్ట్ చేయబడతాయి. తగ్గించబడ్డ డిజైన్ అనేది, ప్రతి ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ కొరకు శాంపిల్ లు అన్ని టైమ్ పాయింట్ల వద్ద టెస్ట్ చేయబడవు. బహుళ డిజైన్ ఫ్యాక్టర్ లు ఇమిడి ఉన్నప్పుడు తగ్గించబడ్డ డిజైన్ అనేది పూర్తి డిజైన్ కు తగిన ప్రత్యామ్నాయంగా ఉంటుంది. ఏదైనా తగ్గించబడ్డ డిజైన్ కు రీటెస్ట్ పీరియడ్ లేదా షెల్ఫ్ లైఫ్ ని తగినంతగా అంచనా వేసే సామర్ధ్యం ఉండాలి. తగ్గించబడ్డ డిజైన్ ని పరిగణనలోకి తీసుకోవడానికి ముందు, కొన్ని ఊహలను అంచనా వేయాలి మరియు జస్టిఫై చేయాలి. సేకరించబడ్డ డేటా యొక్క తగ్గిన మొత్తం కారణంగా పూర్తి డిజైన్ నుంచి పొందబడ్డ దానికంటే తక్కువ రీటెస్ట్ పీరియడ్ లేదా షెల్ఫ్ లైఫ్ ని ఏర్పాటు చేయడం వల్ల పొటెన్షియల్ రిస్క్ ని పరిగణనలోకి తీసుకోవాలి.
తగ్గిన డిజైన్ స్టడీ సమయంలో, ఒక జస్టిఫికేషన్ అందించబడి, పూర్తి డిజైన్లు మరియు తగ్గించబడ్డ డిజైన్ ల యొక్క ప్రిన్సిపుల్ లను పాటించినట్లయితే, పూర్తి టెస్టింగ్ కు లేదా తక్కువ తగ్గించబడ్డ డిజైన్ కు మార్పును పరిగణనలోకి తీసుకోవచ్చు. అయితే, మార్పు ఫలితంగా శాంపిల్ సైజ్ లో పెరుగుదలకు సంబంధించి లెక్కించడానికి, వర్తించే చోట, స్టాటిస్టికల్ ఎనాలిసిస్ కు సరైన సర్దుబాట్లు చేయాలి. డిజైన్ మార్చబడిన తరువాత, స్టెబిలిటీ స్టడీ యొక్క మిగిలిన టైమ్ పాయింట్ల ద్వారా పూర్తి టెస్టింగ్ లేదా తక్కువ తగ్గించబడ్డ టెస్టింగ్ నిర్వహించాలి.
2.2 Applicability of Reduced Designs:
తగ్గించబడ్డ డిజైన్ లను అనేక రకాల డ్రగ్ ప్రొడక్ట్ ల యొక్క ఫార్మల్ స్టెబిలిటీ స్టడీకి అప్లై చేయవచ్చు, అయితే పొటెన్షియల్ డ్రగ్-డివైస్ ఇంటరాక్షన్ లు పెద్ద సంఖ్యలో ఉండే నిర్ధిష్ట సంక్లిష్ట డ్రగ్ డెలివరీ సిస్టమ్ లకు అదనపు జస్టిఫికేషన్ అందించాలి. డ్రగ్ పదార్థాల అధ్యయనం కొరకు, మ్యాట్రిక్సింగ్ అనేది పరిమిత ఉపయోగం మరియు బ్రాకెటింగ్ అనేది సాధారణంగా వర్తించదు.
బ్రాకెటింగ్ లేదా మ్యాట్రిక్సింగ్ అప్లై చేయవచ్చా లేదా అనేది దిగువ వివరంగా చర్చించబడ్డ పరిస్థితులపై ఆధారపడి ఉంటుంది. ఏదైనా తగ్గించబడ్డ డిజైన్ యొక్క ఉపయోగాన్ని జస్టిఫై చేయాలి. కొన్ని స౦దర్భాల్లో, ఈ గైడ్ లైన్ లో వివరి౦చబడిన పరిస్థితి ఉపయోగానికి తగిన౦త జస్టిఫికేషన్ గా ఉ౦టు౦ది, అయితే ఇతర స౦దర్భాల్లో అదనపు జస్టిఫికేషన్ ను అ౦ది౦చాలి. ఈ ప్రతి సందర్భంలోనూ జస్టిఫికేషన్ యొక్క రకం మరియు స్థాయి లభ్యం అవుతున్న సపోర్టింగ్ డేటాపై ఆధారపడి ఉంటుంది. సపోర్టింగ్ డేటా ద్వారా చూపించబడ్డ డేటా వేరియబిలిటీ మరియు ప్రొడక్ట్ స్టెబిలిటీని మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ అప్లై చేసేటప్పుడు పరిగణనలోకి తీసుకోవాలి.
బ్రాకెటింగ్ మరియు మ్యాట్రిక్సింగ్ అనేవి విభిన్న ప్రిన్సిపుల్స్ ల ఆధారంగా తగ్గించబడ్డ డిజైన్ లు. అందువల్ల, జాగ్రత్తగా పరిగణనలోకి తీసుకోవడం మరియు సైంటిఫిక్ జస్టిఫికేషన్ బ్రాకెటింగ్ మరియు మ్యాట్రిక్సింగ్ ను ఒకే డిజైన్ లో కలిపి ఉపయోగించడానికి ముందు ఉండాలి.
2.3 Bracketing:
పేరెంట్ గైడ్ లైన్స్ కు గ్లాసరీలో నిర్వచించబడినట్లుగా, బ్రాకెటింగ్ అనేది ఒక స్టెబిలిటీ షెడ్యూల్ యొక్క డిజైన్, ఇది నిర్ధిష్ట డిజైన్ ఫ్యాక్టర్ ల (ఉదా. స్ట్రెంత్, కంటైనర్ సైజు మరియు/లేదా ఫిల్) యొక్క ఎక్స్ ట్రీమ్ లపై మాత్రమే శాంపిల్ లు పూర్తి డిజైన్ లో ఉన్నట్లుగా అన్ని టైమ్ పాయింట్ల వద్ద టెస్ట్ చేయబడతాయి. ఏదైనా ఇంటర్మీడియట్ స్థాయిల యొక్క స్టెబిలిటీ ని పరీక్షించిన ఎక్స్ ట్రీమ్ ల యొక్క స్టెబిలిటీ ద్వారా ప్రాతినిధ్యం వహిస్తుందని డిజైన్ ఊహిస్తుంది.
టెస్టింగ్ కొరకు ఎంచుకున్న స్ట్రెంత్ లు లేదా కంటైనర్ సైజులు మరియు/లేదా ఫిల్ లు వాస్తవానికి ఎక్స్ ట్రీమ్స్ అని ప్రదర్శించలేనట్లయితే బ్రాకెటింగ్ డిజైన్ యొక్క ఉపయోగం సముచితంగా పరిగణించబడదు.
2.3.1 Design Factors:
ప్రొడక్ట్ స్టెబిలిటీ పై వాటి ప్రభావం కొరకు అధ్యయన డిజైన్ లో ఎవాల్యుయేట్ చేయాల్సిన వేరియబుల్స్ (ఉదా. స్ట్రెంత్, కంటైనర్ సైజు మరియు/లేదా ఫిల్) అనేవి డిజైన్ కారకాలు.
2.3.1.1 Strength:
బ్రాకెటింగ్ ను ఒకే విధమైన లేదా దగ్గరి సంబంధిత ఫార్ములేషన్ ల యొక్క మల్టిపుల్ స్ట్రెంత్ లు కలిగిన అధ్యయనాలకు వర్తింపజేయవచ్చు. ఉదాహరణల్లో ఇవి చేర్చబడతాయి అయితే వీటికే పరిమితం కావు (1) ఒకే పౌడర్ బ్లెండ్ నుంచి విభిన్న ఫిల్ ఫ్లగ్ సైజులతో తయారు చేయబడ్డ విభిన్న స్ట్రెంత్ ల క్యాప్సూల్స్, (2) ఒకే గ్రాన్యులేషన్ యొక్క విభిన్న మొత్తాలను కంప్రెస్ చేయడం ద్వారా తయారు చేయబడ్డ విభిన్న స్ట్రెంత్ ల టాబ్లెట్ లు మరియు (3) మైనర్ ఎక్సిపియెంట్ ల్లో మాత్రమే విభిన్నంగా ఉండే ఫార్ములేషన్ లతో విభిన్న స్ట్రెంత్ ల యొక్క ఓరల్ సొల్యూషన్లు (ఉదా. కలరెంట్ లు, ఫ్లేవరింగ్ లు).
జస్టిఫికేషన్ తో, మల్టిపుల్ స్ట్రెంత్ లు కలిగిన అధ్యయనాలకు బ్రాకెటింగ్ ను వర్తింపజేయవచ్చు, ఇక్కడ ఫార్ములేషన్ లో డ్రగ్ పదార్థం మరియు ఎక్సిపియెంట్ ల యొక్క రిలేటివ్ అమౌంట్స్ మారతాయి. అటువంటి జస్టిఫికేషన్ లో క్లినికల్ లేదా డెవలప్మెంట్ బ్యాచ్ ల యొక్క విభిన్న స్ట్రెంత్ ల మధ్య పోల్చదగిన స్టెబిలిటీ ప్రొఫైల్స్ యొక్క డెమానిస్ట్రేషన్ చేర్చవచ్చు.
స్ట్రెంత్ ల మధ్య విభిన్న ఎక్సిపియెంట్ లు ఉపయోగించబడ్డ సందర్భాల్లో, బ్రాకెటింగ్ ని సాధారణంగా అప్లై చేయరాదు.
2.3.1.2 Container Closure Sizes and/or Fills:
అదే కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ యొక్క అధ్యయనాలకు బ్రాకెటింగ్ అప్లై చేయబడుతుంది, ఇక్కడ కంటైనర్ సైజు లేదా ఫిల్ మారుతుంది, అయితే మరొకటి స్థిరంగా ఉంటుంది. అయినప్పటికీ, కంటైనర్ సైజు మరియు ఫిల్ రెండూ మారుతూ ఉండే బ్రాకెటింగ్ డిజైన్ ని పరిగణనలోకి తీసుకున్నట్లయితే, అతి పెద్ద మరియు అతిచిన్న కంటైనర్ లు అన్ని ప్యాకేజింగ్ కాన్ఫిగరేషన్ ల యొక్క ఎక్స్ ట్రీమ్ లకు ప్రాతినిధ్యం వహిస్తాయని భావించరాదు. ప్రొడక్ట్ స్టెబిలిటీ ని ప్రభావితం చేసే కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ యొక్క వివిధ లక్షణాలను పోల్చడం ద్వారా ఎక్స్ ట్రీమ్ లను ఎంచుకోవడం కొరకు జాగ్రత్త వహించాలి. కంటైనర్ వాల్ తిక్నెస్, క్లోజర్ జామెట్రీ, ఉపరితల వైశాల్యం నుంచి వాల్యూమ్ నిష్పత్తి, హెడ్ స్పేస్ నుంచి వాల్యూమ్ నిష్పత్తి, నీటి ఆవిరి పారగమ్యత రేటు లేదా ఆక్సిజన్ పారగమ్యత రేటు ప్రతి మోతాదు యూనిట్ లేదా యూనిట్ ఫిల్ వాల్యూమ్ కు తగిన విధంగా ఆక్సిజన్ పారగమ్యత రేటు ఈ లక్షణాల్లో చేర్చబడతాయి.
జస్టిఫికేషన్ తో, క్లోజర్ మారినప్పుడు అదే కంటైనర్ కొరకు అధ్యయనాలకు బ్రాకెట్ అప్లై చేయవచ్చు. బ్రాకెటెడ్ కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ ల యొక్క సాపేక్ష పారగమ్యత రేట్ల యొక్క చర్చను జస్టిఫికేషన్ కలిగి ఉండవచ్చు.
2.3.2 Design Considerations and Potential Risks:
ఒకవేళ, అధ్యయనాలను ప్రారంభించిన తరువాత, ఎక్స్ ట్రీమ్ అయిన వాటిలో ఒకటి ఇకపై మార్కెట్ చేయబడుతుందని ఆశించబడనట్లయితే, బ్రాకెట్ చేయబడ్డ ఇంటర్మీడియేట్ లకు మద్దతు ఇచ్చేవిధంగా అధ్యయన డిజైన్ ని మెయింటైన్ చేయవచ్చు. అప్రూవల్ తరువాత మార్కెట్ చేయబడ్డ ఎక్స్ ట్రీమ్ లపై స్టెబిలిటీ అధ్యయనాలు చేపట్టడానికి ఒక కమిట్మెంట్ ను అందించాలి.
బ్రాకెట్ డిజైన్ అప్లై చేయడానికి ముందు, రీటెస్ట్ పీరియడ్ లేదా షెల్ఫ్ లైఫ్ ఎస్టిమేషన్ పై దాని ప్రభావాన్ని అంచనా వేయాలి. ఒకవేళ ఎక్స్ ట్రీమ్ ల యొక్క స్టెబిలిటీ విభిన్నంగా ఉన్నట్లుగా చూపించినట్లయితే, ఇంటర్మీడియేట్లు అతి తక్కువ స్థిరమైన ఎక్స్ ట్రీమ్ కంటే ఎక్కువ స్థిరంగా ఉండరాదు (అంటే, ఇంటర్మీడియెట్ల కొరకు షెల్ఫ్ లైఫ్ అతి తక్కువ స్థిరమైన ఎక్స్ ట్రీమైన దానికంటే ఎక్కువగా ఉండరాదు).
2.3.3 Design Example:
బ్రాకెటింగ్ డిజైన్ యొక్క ఉదాహరణ టేబుల్ 1లో ఇవ్వబడింది. ఈ ఉదాహరణ మూడు స్ట్రెంత్ లు మరియు మూడు కంటైనర్ సైజుల్లో లభ్యం అయ్యే ఒక ప్రొడక్ట్ పై ఆధారపడి ఉంటుంది. ఈ ఉదాహరణలో, 15 ml మరియు 500 ml హై-డెన్సిటీ పాలిథిలిన్ కంటైనర్ సైజ్ లు నిజంగా ఎక్స్ ట్రీమ్ లను రిప్రజెంట్ చేస్తాయని వివరించబడాలి. ఎంపిక చేయబడ్డ ప్రతి కాంబినేషన్ కొరకు బ్యాచ్ లను పూర్తి డిజైన్ వలే ప్రతి టైమ్ పాయింట్ వద్ద టెస్ట్ చేయాలి.
Table 1: Example of a Bracketing Design
|
Strength |
50 mg |
75 mg |
100 mg |
|||||||
|
Batch |
1 |
2 |
3 |
1 |
2 |
3 |
1 |
2 |
3 |
|
|
Container size |
15 ml |
T |
T |
T |
|
|
|
T |
T |
T |
|
100 ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
500 ml |
T |
T |
T |
|
|
|
T |
T |
T |
|
ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products: Guidelines