ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products: Matrixing and Data Evaluation

2.4 Matrixing and 2.5 Data Evaluation


పేరెంట్ గైడ్ లైన్స్ యొక్క గ్లాసరీ లో నిర్వచించిన విధంగా, మ్యాట్రిక్స్ అనేది ఒక స్టెబిలిటీ షెడ్యూల్ యొక్క డిజైన్, తద్వారా అన్ని ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల కొరకు సాధ్యమయ్యే శాంపిల్ ల యొక్క మొత్తం సంఖ్య యొక్క ఎంపిక చేయబడ్డ సబ్సెట్ ఒక నిర్ధిష్ట టైమ్ పాయింట్ వద్ద పరీక్షించబడుతుంది. తదుపరి టైమ్ పాయింట్ వద్ద, అన్ని ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల కొరకు శాంపిల్ల యొక్క మరో సబ్సెట్ పరీక్షించబడుతుంది. పరీక్షించిన శాంపిల్ల యొక్క ప్రతి సబ్సెట్ యొక్క స్టెబిలిటీ ఒక నిర్దిష్ట టైమ్ పాయింట్ వద్ద అన్ని శాంపిల్ల స్టెబిలిటీ కి ప్రాతినిధ్యం వహిస్తుందని డిజైన్ భావిస్తుంది. ఒకే డ్రగ్ ప్రొడక్ట్ కొరకు శాంపిల్లలో తేడాలను గుర్తించాలి, ఉదాహరణకు, విభిన్న బ్యాచ్ లు, విభిన్న స్ట్రెంత్ లు, ఒకే కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ యొక్క విభిన్న సైజులు, మరియు బహుశా, కొన్ని సందర్భాల్లో, విభిన్న కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ లు. 

సెకండరీ ప్యాకేజింగ్ సిస్టమ్ డ్రగ్ ప్రొడక్ట్ యొక్క స్టెబిలిటీ కి దోహదపడినప్పుడు, ప్యాకేజింగ్ సిస్టమ్ ల్లో మ్యాట్రిక్స్ నిర్వహించవచ్చు. 

ప్రతి స్టోరేజీ కండిషన్ ని దాని స్వంత మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ క్రింద విడిగా ట్రీట్ చేయాలి. టెస్ట్ ఆట్రిబ్యూట్లలో మ్యాట్రిక్సింగ్ చేయరాదు. అయితే, విభిన్న టెస్ట్ ఆట్రిబ్యూట్ ల కొరకు ప్రత్యామ్నాయ మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ లను జస్టిఫై చేసినట్లయితే అప్లై చేయవచ్చు. 

2.4.1 Design Factors:

మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ లను ఒకేవిధమైన లేదా దగ్గరి సంబంధం ఉన్న ఫార్ములేషన్ లతో ఉన్న స్ట్రెంత్ లకు అప్లై చేయవచ్చు. ఉదాహరణల్లో ఇవి చేర్చబడతాయి అయితే వీటికే పరిమితం కావు 
(1) ఒకే పౌడర్ బ్లెండ్ నుంచి విభిన్న ఫిల్ ఫ్లగ్ సైజులతో తయారు చేయబడ్డ విభిన్న స్ట్రెంత్ ల క్యాప్సూల్స్, (2) ఒకే గ్రాన్యులేషన్ యొక్క విభిన్న మొత్తాలను కంప్రెస్ చేయడం ద్వారా తయారు చేయబడ్డ విభిన్న స్ట్రెంత్ ల టాబ్లెట్ లు, మరియు (3) మైనర్ ఎక్సిపియెంట్ ల్లో మాత్రమే విభిన్నంగా ఉండే ఫార్ములేషన్ లతో విభిన్న స్ట్రెంత్ ల యొక్క ఓరల్ సొల్యూషన్లు (ఉదా. కలరెంట్ లు లేదా ఫ్లేవరింగ్ లు). 

అదే ప్రాసెస్ మరియు ఎక్విప్ మెంట్ ఉపయోగించడం ద్వారా తయారు చేయబడ్డ బ్యాచ్ లు, మరియు కంటైనర్ సైజులు మరియు/లేదా అదే కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ లో ఫిల్ లు వంటి మ్యాట్రిక్సెడ్ డిజైన్ ఫ్యాక్టర్ లకు ఇతర ఉదాహరణలు. 

జస్టిఫికేషన్ తో, మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ లను అనువర్తించవచ్చు, ఉదాహరణకు, డ్రగ్ పదార్థం మరియు ఎక్సిపియెంట్ ల యొక్క సాపేక్ష మొత్తాలు మారే విభిన్న స్ట్రెంత్ లకు లేదా విభిన్న ఎక్సిపియెంట్ లను ఉపయోగించే లేదా విభిన్న కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ లకు ఉపయోగించబడతాయి. జస్టిఫికేషన్ అనేది సాధారణంగా సపోర్టింగ్ డేటాపై ఆధారపడి ఉండాలి. ఉదాహరణకు, రెండు విభిన్న క్లోజర్లు లేదా కంటైనర్ క్లోజర్ సిస్టమ్ ల్లో మ్యాట్రిక్సింగ్ చేయడానికి, సపోర్టింగ్ డేటా రిలేటివ్ మాయిశ్చర్ వేపర్ ట్రాన్స్ మిషన్ రేట్లు లేదా లైట్ కి విరుద్ధంగా అదే విధమైన సంరక్షణను చూపించేవిధంగా సప్లై చేయబడుతుంది. ప్రత్యామ్నాయంగా, డ్రగ్ ప్రొడక్ట్, ఆక్సిజన్, మాయిశ్చర్ లేదా లైట్ ద్వారా ప్రభావితం కాదని చూపించడానికి సపోర్టింగ్ డేటా అందించవచ్చు. 

2.4.2 Design Considerations:

ఒక మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ ని సాధ్యమైనంత వరకు బ్యాలెన్స్ చేయాలి, తద్వారా ఫ్యాక్టర్ ల యొక్క ప్రతి కాంబినేషన్ కూడా అధ్యయనం యొక్క ఉద్దేశించబడ్డ కాలవ్యవధిలో మరియు సబ్మిట్ చేయడానికి ముందు చివరి టైమ్ పాయింట్ ద్వారా ఒకే మేరకు టెస్ట్ చేయబడుతుంది. అయితే, దిగువ చర్చించిన విధంగా నిర్ధిష్ట టైమ్ పాయింట్ల వద్ద సిఫారసు చేయబడ్డ పూర్తి టెస్టింగ్ వల్ల, టైమ్ పాయింట్లు మ్యాట్రిక్సింగ్ చేయబడ్డ డిజైన్ లో పూర్తి బ్యాలెన్స్ సాధించడం కష్టం కావొచ్చు. 

టైమ్ పాయింట్ లు మ్యాట్రిక్సింగ్ చేయబడ్డ డిజైన్ లో, ఎంపిక చేయబడ్డ అన్ని ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ లను ఇనీషియల్ మరియు ఫైనల్ టైమ్ పాయింట్ల వద్ద టెస్ట్ చేయాలి, అదేవిధంగా నిర్ధారిత కాంబినేషన్ ల యొక్క సర్టెన్ ఫ్రాక్షన్స్ లను మాత్రమే ప్రతి ఇంటర్మీడియట్ టైమ్ పాయింట్ వద్ద టెస్ట్ చేయాలి. ఒకవేళ ప్రతిపాదిత షెల్ఫ్ లైఫ్ కొరకు పూర్తి దీర్ఘకాలిక డేటా అప్రూవల్ కు ముందు సమీక్ష కొరకు లభ్యం కానట్లయితే, బ్యాచ్, స్ట్రెంత్, కంటైనర్ సైజు మరియు ఫిల్ యొక్క ఎంపిక చేయబడ్డ అన్ని కాంబినేషన్ లు, ఇతర విషయాలతోపాటుగా, సబ్మిట్ చేయడానికి ముందు 12 నెలలు లేదా చివరి టైమ్ పాయింట్ వద్ద కూడా టెస్ట్ చేయాలి. దీనికి అదనంగా, అధ్యయనం యొక్క మొదటి 12 నెలల కాలంలో ఎంపిక చేయబడ్డ ప్రతి కాంబినేషన్ కొరకు ఇనిషియల్ తో సహా కనీసం మూడు టైమ్ పాయింట్ ల నుంచి డేటా లభ్యం కావాలి. యాక్సిలరేటెడ్ లేదా ఇంటర్మీడియేట్ స్టోరేజీ కండిషన్ వద్ద మ్యాట్రిక్సింగ్ చేయడం కొరకు, ఎంపిక చేయబడ్డ ప్రతి ఫ్యాక్టర్ల కాంబినేషన్ కొరకు ఇనిషియల్ మరియు ఫైనల్ తో సహా కనీసం మూడు టైమ్ పాయింట్ల వద్ద టెస్టింగ్ జరిగేలా జాగ్రత్త వహించాలి. 

డిజైన్ ఫ్యాక్టర్ల పై మ్యాట్రిక్స్ అప్లై చేయబడినప్పుడు, ఒకవేళ ఒక స్ట్రెంత్ లేదా కంటైనర్ సైజు మరియు/లేదా ఫిల్ మార్కెటింగ్ కొరకు ఉద్దేశించబడనట్లయితే, ఆ స్ట్రెంత్ లేదా కంటైనర్ సైజు మరియు/లేదా ఫిల్ యొక్క స్టెబిలిటీ టెస్టింగ్ ని ఇతర స్ట్రెంత్ లు లేదా కంటైనర్ సైజులు మరియు/లేదా డిజైన్ లో నింపడం కొరకు కొనసాగించవచ్చు. 

2.4.3 Design Examples:

రెండు స్ట్రెంత్ ల్లో (S1 మరియు S2) ఒక ప్రొడక్ట్ కొరకు టైమ్ పాయింట్ లపై మ్యాట్రిక్స్ డిజైన్ ల యొక్క ఉదాహరణలు టేబుల్ 2లో చూపించబడ్డాయి. "one-half reduction" మరియు "one-third reduction" అనే పదాలు ప్రాథమికంగా పూర్తి అధ్యయన రూపకల్పనకు వర్తించే తగ్గింపు వ్యూహాన్ని సూచిస్తాయి. ఉదాహరణకు, ఒక "one-half reduction" ప్రారంభంలో పూర్తి అధ్యయన రూపకల్పన నుండి ప్రతి రెండు టైమ్ పాయింట్ల లో ఒకదాన్ని తొలగిస్తుంది మరియు "one-third reduction" ప్రారంభంలో ప్రతి మూడింటిలో ఒకదాన్ని తొలగిస్తుంది. టేబుల్ 2 లో చూపించిన ఉదాహరణలలో, సెక్షన్ 2.4.2 లో చర్చించిన విధంగా కొన్ని టైమ్ పాయింట్ల వద్ద అన్ని ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల యొక్క పూర్తి టెస్టింగ్ ను చేర్చడం వల్ల తగ్గింపులు సగం మరియు మూడింట ఒక వంతు కంటే తక్కువగా ఉంటాయి. ఈ ఉదాహరణల్లో ఇనీషియల్, ఫైనల్ మరియు 12 నెలల టైమ్ పాయింట్ల వద్ద పూర్తి టెస్టింగ్ ఉంటుంది. అందువల్ల అల్టిమేట్ రిడక్షన్ సగం (24/48) లేదా మూడింట ఒక వంతు (16/48) కంటే తక్కువ, మరియు వాస్తవానికి వరుసగా 15/48 లేదా 10/48.

Table 2: Examples of Matrixing Designs on Time Points for a Product with Two Strengths:

మూడు స్ట్రెంత్ లు మరియు మూడు కంటైనర్ సైజులు కలిగిన ఒక ప్రొడక్ట్ కొరకు మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ ల యొక్క అదనపు ఉదాహరణలు టేబుల్స్ 3a మరియు 3b లో ఇవ్వబడ్డాయి. టేబుల్ 3ఎ టైమ్ పాయింట్ లపై మాత్రమే మ్యాట్రిక్సింగ్ తో డిజైన్ ని చూపిస్తుంది మరియు టేబుల్ 3బి టైమ్ పాయింట్ లు మరియు కారకాలపై మ్యాట్రిక్సింగ్ తో కూడిన డిజైన్ ని తెలియజేస్తుంది. టేబుల్ 3a లో, బ్యాచ్, స్ట్రెంత్ మరియు కంటైనర్ సైజు యొక్క అన్ని కాంబినేషన్ లు టెస్ట్ చేయబడతాయి, అయితే టేబుల్ 3b లో, బ్యాచ్, స్ట్రెంత్ మరియు కంటైనర్ సైజు యొక్క నిర్ధిష్ట కాంబినేషన్ లు టెస్ట్ చేయబడవు. 

Tables 3a and 3b: Examples of Matrixing Designs for a Product with Three Strengths and Three Container Sizes:

 S1, S2, and S3 are different strengths. A, B, and C are different container sizes.

T = Sample tested

2.4.4 Applicability and Degree of Reduction:

ఈ క్రిందివి, సమగ్రమైన జాబితా కానప్పటికీ, మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ గురించి ఆలోచించేటప్పుడు దీనిని పరిగణనలోకి తీసుకోవాలి: 

➧ డేటా వేరియబిలిటీ యొక్క నాలెడ్జ్ 

➧ ప్రొడక్ట్ యొక్క ఎక్స్పెక్టెడ్ స్టెబిలిటీ 

➧ సపోర్టింగ్ డేటా యొక్క లభ్యత 

➧ ఒక ఫ్యాక్టర్ లోపల లేదా ఫ్యాక్టర్ ల మధ్య ప్రొడక్ట్ లో స్టెబిలిటీ డిఫరెన్సెస్, మరియు/లేదా 

➧ అధ్యయనంలో ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ల సంఖ్య

సాధారణంగా, సపోర్టింగ్ డేటా ఊహించదగిన ప్రొడక్ట్ స్టెబిలిటీ ని సూచించినట్లయితే, మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ వర్తిస్తుంది. సపోర్టింగ్ డేటా కేవలం చిన్న వేరియబిలిటీని మాత్రమే ప్రదర్శించినప్పుడు మ్యాట్రిక్సింగ్ సముచితంగా ఉంటుంది. అయితే, సపోర్టింగ్ డేటా మోడరేట్ వేరియబిలిటీని ప్రదర్శిస్తే, మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ స్టాటిస్టికల్ గా జస్టిఫై చేయబడాలి. ఒకవేళ సపోర్టివ్ డేటా పెద్ద వేరియబిలిటీని చూపించినట్లయితే, మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ ని అప్లై చేయరాదు. 

డీగ్రేడేషన్ రేట్లలో ఫ్యాక్టర్ ల మధ్య వ్యత్యాసాలను లేదా షెల్ఫ్ లైఫ్ అంచనాలో దాని ఖచ్చితత్త్వాన్ని గుర్తించే దాని శక్తికి సంబంధించి, ప్రతిపాదిత మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ యొక్క ఎవాల్యుయేషన్ పై ఒక స్టాటిస్టికల్ జస్టిఫికేషన్ ఆధారపడి ఉంటుంది. 

ఒకవేళ మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ వర్తించబడుతుందని భావించినట్లయితే, పూర్తి డిజైన్ నుంచి చేయబడే తగ్గింపు స్థాయి ఎవాల్యుయేట్ చేయబడే ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల సంఖ్యపై ఆధారపడి ఉంటుంది. ఒక ప్రొడక్ట్ తో సంబంధం ఉన్న ఎక్కువ ఫ్యాక్టర్ లు మరియు ప్రతి ఫ్యాక్టర్లో ఎక్కువ స్థాయిలు, పరిగణనలోకి తీసుకోగల తగ్గింపు స్థాయి అంత ఎక్కువగా ఉంటుంది. అయితే, ఏదైనా తగ్గించబడ్డ డిజైన్ కు ప్రొడక్ట్ షెల్ఫ్ లైఫ్ ని తగినంతగా ఊహించే సామర్ధ్యం ఉండాలి.

2.4.5 Potential Risk:

సేకరించబడ్డ డేటా యొక్క తగ్గిన మొత్తం కారణంగా, టైమ్ పాయింట్ లు కాకుండా ఇతర కారకాలపై మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ సాధారణంగా షెల్ఫ్ లైఫ్ ఎస్టిమేషన్ లో తక్కువ ఖచ్చితత్వాన్ని కలిగి ఉంటుంది మరియు సంబంధిత పూర్తి డిజైన్ కంటే తక్కువ షెల్ఫ్ లైఫ్ ని ఇస్తుంది. దీనికి అదనంగా, అటువంటి మ్యాట్రిక్సింగ్ డిజైన్ నిర్ధిష్ట ప్రధాన లేదా పరస్పర ప్రభావాలను గుర్తించడానికి తగినంత శక్తిని కలిగి ఉండకపోవచ్చు, తద్వారా షెల్ఫ్ లైఫ్ ఎస్టిమేషన్ సమయంలో విభిన్న డిజైన్ ఫ్యాక్టర్ల నుంచి డేటాను తప్పుగా పూలింగ్ చేయడానికి దారితీస్తుంది. ఒకవేళ టెస్ట్ చేయబడ్డ ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల సంఖ్యలో అధిక తగ్గింపు ఉన్నట్లయితే మరియు టెస్ట్ చేయబడ్డ ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల నుంచి డేటాను సింగిల్ షెల్ఫ్ లైఫ్ ని ఏర్పాటు చేయడం కొరకు పూల్ చేయలేం, మిస్ అయిన ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల కొరకు షెల్ఫ్ లైఫ్ లను అంచనా వేయడం అసాధ్యం కావచ్చు.

టైమ్ పాయింట్ లపై మ్యాట్రిక్స్ లు మాత్రమే చేసే ఒక అధ్యయన రూపకల్పన తరచుగా ఫ్యాక్టర్ల మధ్య మార్పు రేట్లలో తేడాలను గుర్తించడానికి మరియు విశ్వసనీయమైన షెల్ఫ్ లైఫ్ ని స్థాపించడానికి పూర్తి రూపకల్పనకు సమానమైన సామర్థ్యాన్ని కలిగి ఉంటుంది. లీనియరిటీని ఊహించడం వల్ల మరియు అన్ని ఫ్యాక్టర్ కాంబినేషన్ ల యొక్క పూర్తి టెస్టింగ్ ఇంకా ప్రాథమిక టైమ్ పాయింట్ మరియు సబ్మిట్ చేయడానికి ముందు చివరి టైమ్ పాయింట్ రెండింటిలోనూ నిర్వహించబడుతుంది కనుక ఈ ఫీచర్ ఉనికిలో ఉంది.

2.5 Data Evaluation:

తగ్గించబడ్డ డిజైన్ లోని అధ్యయనాల నుంచి స్టెబిలిటీ డేటా పూర్తి డిజైన్ అధ్యయనాల నుంచి డేటా వలేనే ట్రీట్ చేయాలి.


ICH Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products: Matrixing and Data Evaluation

Post a Comment

0 Comments